簡(jiǎn)要總結(jié)該研究聚焦于一個(gè)問(wèn)題是不同研究中心使用結(jié)構(gòu) MRI 比較同一診斷患者與健康對(duì)照時(shí)得到的全腦灰質(zhì)差異空間圖到底能否彼此重復(fù)。該研究匯集59個(gè)精神疾病掃描站點(diǎn)的個(gè)體水平 T1 加權(quán) MRI 數(shù)據(jù)覆蓋精神分裂癥、分裂情感性障礙、自閉癥譜系障礙、重性抑郁障礙和雙相障礙共2,437例患者和2,065名不重復(fù)健康對(duì)照并以7個(gè)阿爾茨海默病站點(diǎn)作為具有明確神經(jīng)退行性病理和較強(qiáng)結(jié)構(gòu)效應(yīng)的參照。對(duì)納入SBM和VBM分析的數(shù)據(jù)分別采用統(tǒng)一處理流程SBM用于估計(jì)皮層厚度VBM用于估計(jì)灰質(zhì)體積由于質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)不同兩條分析路線的最終站點(diǎn)和受試者數(shù)量并不完全一致。隨后研究分別獲得各站點(diǎn)的患者—對(duì)照差異圖并通過(guò)站點(diǎn)間兩兩空間相關(guān)計(jì)算跨站點(diǎn)一致性。結(jié)果顯示阿爾茨海默病的皮層厚度差異圖具有中等至較高一致性中位相關(guān)為0.54五類精神障礙均明顯更低其中最高的精神分裂癥和分裂情感性障礙也只有約0.16和0.15自閉癥、抑郁和雙相障礙更接近零。閾值化、增加平滑、改用不同腦區(qū)模板、是否使用ComBat、改變協(xié)變量以及采用VBM 均沒(méi)有從根本上改變結(jié)論。站點(diǎn)之間年齡、性別、藥物、病程、掃描儀和圖像質(zhì)量等 19 項(xiàng)差異總體也不能解釋低一致性。樣本量增加可以明顯改善精神分裂癥和分裂情感性障礙的結(jié)果但對(duì)自閉癥、抑郁和雙相障礙的改善較弱模擬提示后者可能需要每組約千人才能獲得中等水平的一致性。該文獻(xiàn)的核心意義并不是否認(rèn)精神障礙存在腦結(jié)構(gòu)異常而是指出在當(dāng)前診斷分類、傳統(tǒng)患者—對(duì)照組均值比較和常見(jiàn)小樣本條件下難以獲得穩(wěn)定、具有臨床可操作性的診斷級(jí)平均腦圖。未來(lái)需要更大規(guī)模的跨站點(diǎn)協(xié)作、開(kāi)放數(shù)據(jù)、統(tǒng)一臨床表型、跨診斷分層、個(gè)體異質(zhì)性建模以及多模態(tài)和多變量方法。摘要背景數(shù)十年的結(jié)構(gòu)MRI研究反復(fù)報(bào)告精神障礙患者存在灰質(zhì)體積或皮層厚度差異但不同研究常常在涉及腦區(qū)甚至差異方向上相互矛盾迄今缺少可用于診斷、療效預(yù)測(cè)或疾病監(jiān)測(cè)的共識(shí)性形態(tài)學(xué)表型。目的評(píng)估同一精神障礙在不同掃描站點(diǎn)獲得的患者—對(duì)照灰質(zhì)差異圖是否具有穩(wěn)定的空間一致性并系統(tǒng)檢驗(yàn)分析流程、樣本特征、掃描因素與樣本量對(duì)可重復(fù)性的影響。方法整合五類精神障礙59個(gè)站點(diǎn)的個(gè)體水平T1 MRI并用7個(gè)阿爾茨海默病站點(diǎn)作為陽(yáng)性參照。分別采用 FreeSurfer 表面形態(tài)學(xué)分析皮層厚度和 CAT12/SPM 體素形態(tài)學(xué)分析灰質(zhì)體積每個(gè)站點(diǎn)獨(dú)立建立一般線性模型獲得全腦 z 圖或 t 圖以站點(diǎn)間差異圖的 Pearson 空間相關(guān)衡量跨站點(diǎn)一致性并結(jié)合保留空間自相關(guān)的零模型、標(biāo)簽置換、閾值化復(fù)制率、平滑、分區(qū)、ComBat、協(xié)變量、19 項(xiàng)站點(diǎn)特征、bootstrap 和信噪比模擬進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果阿爾茨海默病的皮層厚度差異圖中位跨站點(diǎn)相關(guān)為0.54精神分裂癥0.16、分裂情感性障礙0.15、自閉癥0.04、抑郁0.01、雙相障礙0.06。除自閉癥和抑郁外其余疾病的中位相關(guān)雖然高于空間零模型但效應(yīng)仍很低不足以形成穩(wěn)定的診斷級(jí)形態(tài)圖。常用分析選擇僅產(chǎn)生輕微改變站點(diǎn)特征總體不能解釋差異。精神分裂癥在每組約 200 人時(shí)中位一致性可接近 0.5而抑郁、自閉癥和雙相障礙可能需要遠(yuǎn)大于傳統(tǒng)單中心研究的樣本量。結(jié)論以當(dāng)前診斷體系為分組依據(jù)、依賴每組少于100人的獨(dú)立單中心結(jié)構(gòu) MRI 患者—對(duì)照研究很難通過(guò)不斷重復(fù)小樣本研究自然收斂到可靠的精神障礙形態(tài)學(xué)表型。改進(jìn)方向不只是擴(kuò)大樣本還包括重新定義更同質(zhì)的臨床或生物亞型、顯式建模個(gè)體異質(zhì)性、使用跨診斷和多模態(tài)指標(biāo)并建設(shè)可共享的個(gè)體或體素水平數(shù)據(jù)資源。1.引言精神疾病的生物學(xué)研究長(zhǎng)期建立在這樣一個(gè)基本設(shè)想上不同診斷類別應(yīng)當(dāng)對(duì)應(yīng)相對(duì)明確、可重復(fù)且具有診斷特異性的腦部病理改變。自MRI技術(shù)應(yīng)用于精神疾病研究以來(lái)結(jié)構(gòu)MRI尤其是T1加權(quán)成像被廣泛用于比較患者與健康對(duì)照之間的灰質(zhì)體積和皮層厚度差異相關(guān)研究數(shù)量已經(jīng)非常龐大也不斷有文獻(xiàn)報(bào)道額葉、顳葉、扣帶回、紋狀體、丘腦等區(qū)域存在形態(tài)學(xué)異常。然而幾十年的研究并沒(méi)有形成被廣泛接受、能夠用于診斷、療效預(yù)測(cè)或疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)的穩(wěn)定形態(tài)學(xué)表型。更突出的問(wèn)題是即使研究對(duì)象屬于同一種精神疾病不同研究報(bào)告的異常腦區(qū)和變化方向也常常不一致同一個(gè)區(qū)域可能在部分研究中表現(xiàn)為體積或厚度降低在另一些研究中卻表現(xiàn)為升高。這種不一致提示單篇研究中達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的腦區(qū)并不一定代表可以跨樣本、跨中心穩(wěn)定重復(fù)的疾病特征也不能簡(jiǎn)單等同于真正具有臨床應(yīng)用價(jià)值的生物標(biāo)志物。造成這種現(xiàn)象的原因可能包括不同研究在患者病程、癥狀嚴(yán)重程度、發(fā)病年齡、藥物暴露和人口學(xué)特征方面存在差異不同團(tuán)隊(duì)采用的圖像處理流程、平滑參數(shù)、腦區(qū)分區(qū)和統(tǒng)計(jì)方法并不一致傳統(tǒng)單中心研究樣本量較小使效應(yīng)量估計(jì)容易受到抽樣波動(dòng)影響以及經(jīng)典病例—對(duì)照設(shè)計(jì)主要比較組平均值難以處理精神疾病內(nèi)部高度顯著的個(gè)體異質(zhì)性。除此之外還存在更根本的問(wèn)題結(jié)構(gòu)MRI只能間接反映宏觀腦形態(tài)空間分辨率和病理機(jī)制特異性有限目前以癥狀為基礎(chǔ)的診斷系統(tǒng)本身也可能缺乏足夠的生物學(xué)同質(zhì)性同一種診斷可以由多種不同癥狀組合構(gòu)成并且不同診斷之間經(jīng)常存在共病和癥狀重疊。在這種情況下將具有不同病因、不同神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)和不同腦部異常模式的患者簡(jiǎn)單歸入同一診斷組再計(jì)算平均病例—對(duì)照差異很可能得到一個(gè)并不能準(zhǔn)確代表多數(shù)個(gè)體的平均異常圖譜由此進(jìn)一步放大不同研究之間的不一致。因此該研究所關(guān)注的并不是某一種精神疾病到底萎縮了哪個(gè)腦區(qū)而是提出了一個(gè)更基礎(chǔ)的問(wèn)題按照當(dāng)前精神疾病診斷體系和常用結(jié)構(gòu)MRI研究范式得到的灰質(zhì)形態(tài)學(xué)差異究竟能否在不同研究中心之間形成穩(wěn)定、可重復(fù)的空間模式。這里的可重復(fù)性并不是指同一批數(shù)據(jù)重復(fù)分析后能否得到相似結(jié)果而是指不同站點(diǎn)分別招募患者和健康對(duì)照、獨(dú)立計(jì)算病例—對(duì)照差異圖后這些全腦統(tǒng)計(jì)圖在空間分布上是否彼此相似。為回答這一問(wèn)題該研究引入了跨站點(diǎn)一致性即cross-site consistencyCSC將每個(gè)站點(diǎn)得到的皮層厚度差異圖或灰質(zhì)體積差異圖進(jìn)行兩兩空間相關(guān)從而定量衡量不同中心是否識(shí)別出了相似的疾病相關(guān)腦形態(tài)模式。如果兩個(gè)站點(diǎn)的CSC較高說(shuō)明患者相對(duì)健康對(duì)照的異常區(qū)域及變化方向比較一致如果CSC接近零說(shuō)明兩項(xiàng)研究得到的全腦差異圖缺乏共同結(jié)構(gòu)若相關(guān)為負(fù)則可能意味著兩個(gè)中心在部分區(qū)域甚至得到相反方向的結(jié)果。與只比較顯著腦區(qū)是否重疊相比這種方法能夠利用整個(gè)統(tǒng)計(jì)圖中的連續(xù)效應(yīng)信息更直接地評(píng)價(jià)疾病形態(tài)學(xué)表型是否真正具備跨中心穩(wěn)定性。該研究還將阿爾茨海默病作為參照因?yàn)榘柎暮Ｄ【哂邢鄬?duì)明確的神經(jīng)退行性病理基礎(chǔ)和較穩(wěn)定的腦萎縮模式如果同樣的分析方法能夠在阿爾茨海默病中獲得較高CSC而在精神疾病中只能得到很低的一致性就說(shuō)明低重復(fù)性并不只是MRI技術(shù)或統(tǒng)計(jì)方法本身造成的而可能反映精神疾病表型更弱、異質(zhì)性更高或當(dāng)前診斷分類與真實(shí)腦病理之間對(duì)應(yīng)關(guān)系不足。在具體設(shè)計(jì)上該研究匯集了59個(gè)獨(dú)立站點(diǎn)中2,437例精神疾病患者和2,065名健康對(duì)照覆蓋精神分裂癥、分裂情感性障礙、自閉癥譜系障礙、重性抑郁障礙和雙相障礙五類疾病并額外納入7個(gè)阿爾茨海默病站點(diǎn)、654例患者和937名對(duì)照作為神經(jīng)退行性疾病基準(zhǔn)。每個(gè)站點(diǎn)均使用統(tǒng)一的圖像處理和統(tǒng)計(jì)分析流程分別通過(guò)表面形態(tài)學(xué)方法估計(jì)皮層厚度通過(guò)體素形態(tài)學(xué)方法估計(jì)灰質(zhì)體積再在站點(diǎn)內(nèi)部建立一般線性模型得到患者與健康對(duì)照之間的全腦差異統(tǒng)計(jì)圖隨后計(jì)算站點(diǎn)之間的空間相關(guān)。統(tǒng)一處理流程實(shí)際上為跨站點(diǎn)一致性提供了一個(gè)相對(duì)樂(lè)觀的估計(jì)因?yàn)楝F(xiàn)實(shí)文獻(xiàn)中不同研究團(tuán)隊(duì)往往還會(huì)采用不同軟件、不同參數(shù)和不同統(tǒng)計(jì)策略真實(shí)研究之間的一致性可能更低。為了判斷低CSC是否只是某種分析選擇造成的該研究進(jìn)一步系統(tǒng)考察了統(tǒng)計(jì)圖是否閾值化、是否進(jìn)行多重比較校正、采用不同平滑核、使用體素或腦區(qū)水平分析、選擇不同分區(qū)尺度以及是否進(jìn)行ComBat站點(diǎn)效應(yīng)校正等因素同時(shí)還分析了年齡、性別構(gòu)成、樣本量、病例—對(duì)照比例、藥物暴露、發(fā)病年齡、病程、掃描儀品牌、型號(hào)、體素大小和圖像質(zhì)量等站點(diǎn)特征判斷具有更相似臨床或掃描條件的站點(diǎn)是否會(huì)獲得更相似的腦形態(tài)差異圖。最后該研究利用Bootstrap重采樣和模擬分析評(píng)估樣本量對(duì)CSC的影響核心目的不是簡(jiǎn)單回答“樣本越大是否越好”而是區(qū)分兩種情況一種是疾病確實(shí)存在共同形態(tài)學(xué)表型只是小樣本無(wú)法穩(wěn)定檢測(cè)此時(shí)擴(kuò)大樣本應(yīng)明顯提高跨站點(diǎn)一致性另一種是同一診斷內(nèi)部的共同腦形態(tài)信號(hào)本身非常弱個(gè)體差異和測(cè)量噪聲占主導(dǎo)即使不斷增加樣本一致性提高也可能十分有限。通過(guò)這一整套分析該研究試圖判斷當(dāng)前常見(jiàn)的小樣本、單中心、病例—對(duì)照結(jié)構(gòu)MRI研究是否有可能最終收斂到穩(wěn)定的精神疾病形態(tài)學(xué)表型并進(jìn)一步為未來(lái)應(yīng)該擴(kuò)大樣本、重構(gòu)診斷分組還是轉(zhuǎn)向多變量、網(wǎng)絡(luò)化和個(gè)體異質(zhì)性分析提供方法學(xué)依據(jù)。2.方法2.1研究設(shè)計(jì)與研究對(duì)象該研究整合開(kāi)放數(shù)據(jù)庫(kù)和合作團(tuán)隊(duì)提供的個(gè)體水平 T1 加權(quán) MRI。數(shù)據(jù)整理階段共收集到133項(xiàng)研究、165個(gè)獨(dú)立掃描站點(diǎn)一個(gè)站點(diǎn)按具體掃描儀定義因此同一研究若使用多臺(tái)掃描儀可貢獻(xiàn)多個(gè)站點(diǎn)。研究最初也檢索了注意缺陷多動(dòng)障礙、強(qiáng)迫障礙和焦慮障礙但可獲得數(shù)據(jù)不足未進(jìn)入正式分析。補(bǔ)充表S1逐項(xiàng)列出了 ABIDE、B-SNIP、COBRE、HCP-EP、OASIS、SRPBS、UCLA-CNP 等數(shù)據(jù)來(lái)源及獲取方式。正式精神障礙分析包括精神分裂癥、分裂情感性障礙、自閉癥譜系障礙、重性抑郁障礙和雙相障礙。表面形態(tài)學(xué)分析中精神分裂癥為24個(gè)站點(diǎn)、1,054例患者分裂情感性障礙為 8 個(gè)站點(diǎn)、272 例患者自閉癥為5個(gè)站點(diǎn)、229例患者抑郁為8個(gè)站點(diǎn)、462 例患者雙相障礙為14個(gè)站點(diǎn)、420例患者共2,437例患者。摘要報(bào)告不重復(fù)健康對(duì)照為2,065名主文表1按疾病逐行列出的對(duì)照數(shù)不能直接相加因?yàn)椴糠侄嘣\斷站點(diǎn)共享同一批對(duì)照。阿爾茨海默病參照包含7個(gè)站點(diǎn)、654 例患者和937名對(duì)照。體素形態(tài)學(xué)分析因質(zhì)控和處理要求不同樣本量有所減少。補(bǔ)充表S2顯示阿爾茨海默病7個(gè)站點(diǎn)、603例患者和732名對(duì)照精神分裂癥17個(gè)站點(diǎn)、800例患者和964 名對(duì)照分裂情感性障礙6個(gè)站點(diǎn)、187例患者和307名對(duì)照自閉癥5個(gè)站點(diǎn)、249 例患者和250名對(duì)照抑郁8個(gè)站點(diǎn)、397例患者和466名對(duì)照雙相障礙9個(gè)站點(diǎn)、307例患者和 530名對(duì)照。由于不同疾病可共享站點(diǎn)和對(duì)照?qǐng)?bào)告總結(jié)為VBM共 2,427 例病例、2,353名對(duì)照、42個(gè)獨(dú)立掃描站點(diǎn)。精神障礙樣本限制在18–60歲阿爾茨海默病樣本為 42–95 歲。每個(gè)站點(diǎn)必須同時(shí)具有來(lái)自同一掃描儀的病例和對(duì)照并且質(zhì)控后每個(gè)診斷組至少保留20人。選擇20人作為下限并不是認(rèn)為這一規(guī)模足夠可靠而是為了保留文獻(xiàn)中常見(jiàn)的小樣本站點(diǎn)同時(shí)避免極端小樣本進(jìn)一步拉低一致性。SBM 質(zhì)控結(jié)合FreeSurfer表面重建的人工檢查、MRIQC自動(dòng)圖像質(zhì)量指標(biāo)和 Euler number。MRIQC提取42項(xiàng)質(zhì)量特征在每個(gè)站點(diǎn)內(nèi)部進(jìn)行主成分分析保留解釋80%方差的主成分任何主成分標(biāo)準(zhǔn)化得分超過(guò) z3.5 的受試者被標(biāo)記并人工復(fù)核。平均 Euler number 低于站點(diǎn)均值 3.29 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的受試者也被排除。最終 SBM 包括阿爾茨海默病與精神障礙合計(jì) 3,091例病例和 3,002名對(duì)照、66個(gè)站點(diǎn)。VBM 質(zhì)控采用CAT12報(bào)告的加權(quán)圖像質(zhì)量等級(jí)綜合噪聲—對(duì)比度、不均勻性與空間分辨率IQR大于2.8的圖像被排除并人工檢查灰質(zhì)分割與空間歸一化。由于SBM和VBM的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)不同兩條分析路線不是完全相同的受試者集合這反而提供了一個(gè)重要的穩(wěn)健性檢驗(yàn)。2.2表面形態(tài)學(xué)分析皮層厚度SBM使用FreeSurfer 7.1.0。流程包括偏置場(chǎng)校正、去除非腦組織、組織與腦區(qū)分割、白質(zhì)表面和軟腦膜表面重建、球面配準(zhǔn)到 fsaverage并以白質(zhì)表面與軟腦膜表面之間的平均距離估計(jì)每個(gè)頂點(diǎn)的皮層厚度。fsaverage 每側(cè)半球包含 163,842 個(gè)頂點(diǎn)。主分析使用10 mm FWHM 表面平滑敏感性分析使用15 mm 和20 mm。每個(gè)站點(diǎn)獨(dú)立建立GLM以年齡和性別作為協(xié)變量得到患者—對(duì)照皮層厚度差異的 z 統(tǒng)計(jì)圖。補(bǔ)充分析進(jìn)一步加入Euler number或顱內(nèi)容積以檢驗(yàn)圖像質(zhì)量或全局頭顱大小是否影響跨站點(diǎn)一致性區(qū)域水平分析使用Desikan–Killiany、Schaefer-100、Schaefer-500和 Schaefer-1000圖譜。2.3 體素形態(tài)學(xué)分析灰質(zhì)體積VBM使用CAT12 8.1、SPM12和MATLAB。處理包含空間自適應(yīng)非局部均值去噪、重采樣、偏置校正、仿射配準(zhǔn)、統(tǒng)一分割、精細(xì)分割與去顱骨、局部強(qiáng)度校正、部分容積估計(jì)以及通過(guò)Geodesic Shooting標(biāo)準(zhǔn)化到MNI152NLin2009cAsym 空間。主分析使用6 mm FWHM 體積平滑敏感性分析使用 8 mm 和 12 mm并以灰質(zhì)組織概率不低于0.2的共同掩膜限制統(tǒng)計(jì)范圍。每個(gè)站點(diǎn)分別進(jìn)行體素水平GLM協(xié)變量為年齡、性別和總顱內(nèi)容積得到病例—對(duì)照灰質(zhì)體積差異的t圖。區(qū)域分析使用Schaefer-100/500/1000 皮層分區(qū)并加入 Melbourne 32個(gè)皮層下分區(qū)和Buckner 7個(gè)小腦分區(qū)。2.4 ComBat的作用與邊界主分析先用ComBat調(diào)整站點(diǎn)效應(yīng)批次變量為站點(diǎn)同時(shí)保留年齡、性別和診斷相關(guān)變異。這樣做的目的是盡量去除掃描儀和站點(diǎn)造成的整體偏移使剩余差異更接近生物學(xué)信號(hào)。由于現(xiàn)實(shí)文獻(xiàn)通常不會(huì)在彼此之間共同進(jìn)行ComBat該處理可能使跨站點(diǎn)一致性被樂(lè)觀估計(jì)因此該研究又完整重復(fù)了不使用ComBat的分析。需要特別強(qiáng)調(diào)ComBat可以減少系統(tǒng)性批次差異但不能把本來(lái)不同的疾病效應(yīng)空間模式“協(xié)調(diào)”為相同模式。2.5 站點(diǎn)一致性計(jì)算對(duì)于每種疾病每個(gè)站點(diǎn)先得到一張全腦患者—對(duì)照差異統(tǒng)計(jì)圖。隨后將任意兩個(gè)站點(diǎn)的未閾值化統(tǒng)計(jì)圖進(jìn)行Pearson空間相關(guān)相關(guān)系數(shù)越接近1表示兩個(gè)站點(diǎn)在哪些位置增厚或減薄、增大或減小以及相對(duì)強(qiáng)弱上越一致接近0表示空間模式缺乏共同結(jié)構(gòu)負(fù)值表示差異方向呈反向關(guān)系。所有站點(diǎn)兩兩相關(guān)后形成一個(gè)對(duì)稱的站點(diǎn)×站點(diǎn) CSC 矩陣中位相關(guān)作為該疾病整體跨站點(diǎn)一致性的概括。這里的CSC不是同一個(gè)人在重復(fù)掃描中的測(cè)量信度也不是某個(gè)單一腦區(qū)效應(yīng)量的重復(fù)性。它衡量的是不同站點(diǎn)獨(dú)立病例—對(duì)照比較所得整張空間差異圖的相似程度。一個(gè)疾病可以在某些研究中存在顯著腦區(qū)但若這些顯著腦區(qū)在另一個(gè)站點(diǎn)的位置或方向不同CSC仍會(huì)很低圖 1跨站點(diǎn)一致性分析流程2.6空間自相關(guān)零模型與統(tǒng)計(jì)分析腦圖相鄰位置天然相似直接把空間相關(guān)與零比較可能產(chǎn)生偏差。SBM使用 eigenstrapping 生成1,000份保留原圖空間自相關(guān)的替代腦圖VBM使用 BrainSMASH 生成1,000份匹配空間自相關(guān)的替代體積圖。每次根據(jù)替代圖構(gòu)建CSC 矩陣從而得到疾病中位CSC的經(jīng)驗(yàn)零分布。研究還通過(guò)100次隨機(jī)打亂病例和對(duì)照標(biāo)簽、重新估計(jì)組間差異圖建立另一套置換零模型。觀察到的 CSC 高于零模型意味著站點(diǎn)間存在超過(guò)隨機(jī)空間結(jié)構(gòu)的共同模式但不等于這種共同模式已經(jīng)足夠強(qiáng)、足夠穩(wěn)定或具有臨床價(jià)值。例如精神分裂癥中位r0.16 雖可高于零模型卻仍遠(yuǎn)低于阿爾茨海默病的0.54。該研究把統(tǒng)計(jì)上非隨機(jī)與實(shí)際可重復(fù)明確區(qū)分開(kāi)來(lái)。主分析優(yōu)先使用未閾值化統(tǒng)計(jì)圖因?yàn)槠浔Ａ羧啃?yīng)信息。為模擬常見(jiàn)論文只展示顯著簇的做法研究還分別應(yīng)用未校正P0.05和簇水平FWER校正P0.05將病例高于對(duì)照與低于對(duì)照的顯著位置二值化。隨后計(jì)算二值相關(guān)并計(jì)算復(fù)制率即一個(gè)站點(diǎn)顯著位置在另一個(gè)站點(diǎn)重復(fù)出現(xiàn)的比例。閾值化結(jié)果尤其容易受樣本量和顯著性邊界影響兩個(gè)站點(diǎn)可能具有相似但都未過(guò)閾值的弱效應(yīng)也可能只有很少顯著位置使二值相關(guān)和復(fù)制率不穩(wěn)定。因此閾值化分析在該研究中屬于對(duì)傳統(tǒng)呈現(xiàn)方式的檢驗(yàn)而不是替代未閾值化CSC的主要指標(biāo)。研究系統(tǒng)改變四類常見(jiàn)選擇表面平滑從10 mm增至15/20 mm體素平滑從6 mm 增至8/12 mm從頂點(diǎn)或體素水平改為不同分辨率的腦區(qū)分區(qū)比較使用和不使用ComBat在 SBM 中加入 Euler number、ICV 或平均皮層厚度。補(bǔ)充圖S3–S10 和擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3–6 分別展示這些結(jié)果。2.7站點(diǎn)特征與樣本量分析該研究為每對(duì)站點(diǎn)計(jì)算19項(xiàng)相似性指標(biāo)包括年齡均值和方差、男女?dāng)?shù)量和比例、病例與對(duì)照人數(shù)、總?cè)藬?shù)、病例—對(duì)照比例、藥物暴露、圖像質(zhì)量均值和方差、發(fā)病年齡均值和方差、病程均值和方差、掃描儀廠商、型號(hào)及體素大小。每項(xiàng)特征都形成站點(diǎn)×站點(diǎn)相似性矩陣再以Spearman相關(guān)和5,000次 Mantel置換檢驗(yàn)其與CSC矩陣的對(duì)應(yīng)關(guān)系。為估計(jì)樣本量對(duì)一致性的影響該研究把每種疾病的所有病例和所有對(duì)照分別合并為總體再隨機(jī)抽取兩個(gè)年齡和性別盡量匹配的偽站點(diǎn)。每個(gè)偽站點(diǎn)含病例和對(duì)照各N 人N按對(duì)數(shù)尺度取10、16、25、40、63、100、158、251、398精神分裂癥最大可到 527。每個(gè)樣本量重復(fù) 100 次得到 CSC 分布并對(duì)閾值化圖和不同分區(qū)重復(fù)。這種bootstrap提供的是在統(tǒng)一處理、病例與對(duì)照平衡且數(shù)據(jù)已合并的條件下樣本量能夠達(dá)到的一致性近似因此可能偏樂(lè)觀另一方面合并數(shù)據(jù)來(lái)自不同病程和不同中心又保留了真實(shí)異質(zhì)性。因此結(jié)果更適合被理解為粗略的規(guī)模需求而不是精確的最低樣本量公式。由于某些疾病可用的最大樣本有限研究建立簡(jiǎn)化模擬每名個(gè)體的腦圖由隨機(jī)個(gè)體差異與患者組共同疾病向量疊加構(gòu)成參數(shù)α控制共同疾病表型相對(duì)于個(gè)體變異和測(cè)量噪聲的強(qiáng)度。每組樣本從10增至10,000觀察不同信噪比下 CSC 如何變化。該模擬用于解釋為什么增加樣本有時(shí)有效、有時(shí)幾乎無(wú)效但原文明示模型過(guò)于簡(jiǎn)化不能據(jù)此直接估算現(xiàn)實(shí)疾病的真實(shí)信噪比。3.結(jié)果3.1 皮層厚度差異的跨站點(diǎn)一致性在主分析的左半球SBM未閾值化統(tǒng)計(jì)圖中阿爾茨海默病表現(xiàn)出明顯高于精神疾病的跨站點(diǎn)一致性7個(gè)站點(diǎn)之間的相關(guān)范圍為0.43–0.71中位數(shù)為0.54。相比之下精神分裂癥的相關(guān)范圍為?0.15–0.40中位數(shù)僅0.16分裂情感性障礙為0.04–0.32中位數(shù)0.15自閉癥譜系障礙中位數(shù)0.04重性抑郁障礙中位數(shù)0.01雙相障礙中位數(shù)0.06。也就是說(shuō)即使在精神障礙中相對(duì)最高的精神分裂癥和分裂情感性障礙兩個(gè)獨(dú)立站點(diǎn)的全腦差異圖通常也只有很弱的空間相似性自閉癥、抑郁和雙相障礙的大多數(shù)站點(diǎn)對(duì)則集中在零附近部分站點(diǎn)對(duì)甚至呈負(fù)相關(guān)?？臻g自相關(guān)零模型檢驗(yàn)顯示阿爾茨海默病、精神分裂癥、分裂情感性障礙和雙相障礙的觀察中位CSC高于隨機(jī)期望而自閉癥和抑郁未能穩(wěn)定超過(guò)零模型。這里必須區(qū)分統(tǒng)計(jì)上高于隨機(jī)與絕對(duì)一致性較高精神分裂癥和分裂情感性障礙雖然可能存在一個(gè)可檢測(cè)的共同形態(tài)學(xué)信號(hào)但中位相關(guān)約0.15仍然很低不能據(jù)此認(rèn)為現(xiàn)有單中心研究已經(jīng)獲得穩(wěn)定的疾病腦表型。圖2中不同站點(diǎn)對(duì)最高與最低相關(guān)腦圖的明顯差異直觀展示了同一診斷下異常區(qū)域和方向可在站點(diǎn)之間大幅變化。圖 2 不同疾病左半球SBM病例–對(duì)照差異圖的兩兩CSC及其分布這一結(jié)論并不依賴左半球或單一形態(tài)指標(biāo)。擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖1顯示左右半球的SBM分布基本一致擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖2將指標(biāo)替換為包含皮層、皮層下結(jié)構(gòu)和小腦的VBM灰質(zhì)體積后仍然得到阿爾茨海默病最高精神分裂癥與分裂情感性障礙相對(duì)較高自閉癥與抑郁接近隨機(jī)的總體層級(jí)。由于SBM與VBM使用不同的軟件、空間表示、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和最終樣本這種跨方法重復(fù)說(shuō)明低CSC不是某一種形態(tài)學(xué)算法的偶然產(chǎn)物。擴(kuò)展圖 1 SBM左、右半球結(jié)果比較顯示低CSC并非由單側(cè)半球驅(qū)動(dòng)擴(kuò)展圖 2 VBM灰質(zhì)體積t圖的跨站點(diǎn)一致性整體疾病排序與SBM主分析相似補(bǔ)充圖S1和S2進(jìn)一步比較了兩類統(tǒng)計(jì)零模型一類通過(guò)置換病例與對(duì)照標(biāo)簽重新生成差異圖另一類通過(guò)eigenstrapping或BrainSMASH生成保留原始空間自相關(guān)結(jié)構(gòu)的替代腦圖。兩類零模型得出的判斷基本一致說(shuō)明結(jié)果并非依賴特定隨機(jī)化方法。阿爾茨海默病觀察分布與零分布清楚分離精神分裂癥和分裂情感性障礙存在較弱但可檢測(cè)的共同模式自閉癥和抑郁的觀察值則與隨機(jī)期望高度重疊。補(bǔ)充圖S1 SBM觀察CSC與標(biāo)簽置換零模型及eigenstrapping空間自相關(guān)零模型的比較補(bǔ)充圖S2 VBM觀察CSC與標(biāo)簽置換零模型及BrainSMASH空間自相關(guān)零模型的比較3.2 數(shù)據(jù)處理與分析流程對(duì)CSC的影響研究接下來(lái)系統(tǒng)檢驗(yàn)低CSC是否主要由常見(jiàn)的數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)選擇造成。首先將連續(xù)的未閾值化統(tǒng)計(jì)圖轉(zhuǎn)換為P≤0.05未校正或簇水平多重比較校正后的二值顯著圖不但沒(méi)有提高一致性反而使站點(diǎn)間二值相關(guān)和復(fù)制率進(jìn)一步下降。校正后許多精神障礙站點(diǎn)幾乎沒(méi)有可重復(fù)的顯著位置大部分結(jié)果落入空間零模型范圍。該發(fā)現(xiàn)說(shuō)明只報(bào)告通過(guò)顯著性閾值的腦區(qū)會(huì)丟失分布廣泛但效應(yīng)較弱的共同信息并使結(jié)果更容易受到樣本波動(dòng)和顯著性邊界變化影響顯著腦區(qū)重疊少反映的是跨站點(diǎn)穩(wěn)定性不足而不是證明患者不存在任何結(jié)構(gòu)異常。SBM和VBM的閾值化結(jié)果分別見(jiàn)擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖3和補(bǔ)充圖S3。擴(kuò)展圖 3 SBM閾值化差異圖的跨站點(diǎn)二值相關(guān)和復(fù)制率補(bǔ)充圖 3 VBM未校正及簇水平校正差異圖的二值相關(guān)和復(fù)制率其次增加空間平滑只能帶來(lái)很有限的改善。精神分裂癥SBM中位CSC從10 mm平滑時(shí)的0.16上升到20 mm時(shí)的0.22VBM中從6 mm的0.18升至12 mm的0.20。與此同時(shí)更大平滑核也擴(kuò)大了站點(diǎn)對(duì)相關(guān)分布的離散程度說(shuō)明改善并非所有站點(diǎn)普遍發(fā)生而是部分站點(diǎn)對(duì)相關(guān)升高、另一些仍然不一致。更重要的是對(duì)閾值化圖而言增加平滑并沒(méi)有實(shí)質(zhì)提高二值相關(guān)或復(fù)制率。擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖4與補(bǔ)充圖S4展示未閾值化CSC的平滑敏感性補(bǔ)充圖S5和S6則專門顯示不同平滑核下閾值化SBM和VBM結(jié)果四組分析共同表明換一個(gè)更大的平滑核無(wú)法解決精神疾病形態(tài)學(xué)表型的不穩(wěn)定問(wèn)題。擴(kuò)展圖 4 SBM在10、15和20 mm平滑核下的未閾值化CSC補(bǔ)充圖 4 VBM在6、8和12 mm平滑核下的未閾值化CSC補(bǔ)充圖S5 不同平滑核下SBM未校正閾值圖的二值相關(guān)和復(fù)制率補(bǔ)充圖S6 不同平滑核下VBM未校正閾值圖的二值相關(guān)和復(fù)制率再次將頂點(diǎn)或體素?cái)?shù)據(jù)平均到腦區(qū)后CSC平均僅提高不超過(guò)約10%低分辨率分區(qū)通常獲得稍高相關(guān)但同時(shí)犧牲了解剖精細(xì)度并增加部分疾病的站點(diǎn)間方差。粗分區(qū)本質(zhì)上兼具空間平均和降維作用因此相關(guān)升高不能直接解釋為發(fā)現(xiàn)了更真實(shí)、更特異的疾病腦區(qū)。擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖5在SBM中比較Desikan–Killiany、Schaefer-100、500和1000分區(qū)補(bǔ)充圖S7在VBM中比較不同Schaefer尺度二者均顯示分區(qū)只帶來(lái)有限改善精神疾病與阿爾茨海默病之間的巨大差距仍然存在。擴(kuò)展圖 5 SBM在不同腦區(qū)分區(qū)尺度下的空間相關(guān)、二值相關(guān)和復(fù)制率補(bǔ)充圖 7 VBM在Schaefer-100、500和1000分區(qū)下的CSC、二值相關(guān)和復(fù)制率最后站點(diǎn)效應(yīng)協(xié)調(diào)和額外協(xié)變量同樣不能解釋低一致性。無(wú)論是否先使用ComBat校正掃描站點(diǎn)差異SBM和VBM的CSC分布均沒(méi)有明顯改變說(shuō)明簡(jiǎn)單的站點(diǎn)整體偏移不是主要矛盾。在SBM模型中額外加入Euler number或顱內(nèi)容積后結(jié)果仍然相近在區(qū)域分析中加入平均皮層厚度作為協(xié)變量部分CSC甚至略有下降。擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6、補(bǔ)充圖S8、S9和S10形成了一組完整的敏感性證據(jù)低CSC在協(xié)調(diào)方法、圖像質(zhì)量協(xié)變量、顱內(nèi)容積協(xié)變量和整體皮層厚度校正后仍然存在。綜合閾值、平滑、分區(qū)、ComBat與協(xié)變量分析當(dāng)前常用技術(shù)選擇只能使數(shù)值發(fā)生小幅波動(dòng)不能把接近零的精神疾病跨站點(diǎn)一致性轉(zhuǎn)變?yōu)轭愃瓢柎暮Ｄ〉姆€(wěn)定表型。擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖6 SBM使用與不使用ComBat時(shí)的CSC比較補(bǔ)充圖S8 VBM使用與不使用ComBat時(shí)的CSC比較補(bǔ)充圖S9 SBM在年齡和性別基礎(chǔ)上進(jìn)一步加入Euler number或顱內(nèi)容積后的CSC補(bǔ)充圖S10 不同分區(qū)尺度下加入平均皮層厚度協(xié)變量前后的SBM CSC3.3 臨床、人口學(xué)與MRI特征對(duì)CSC的影響為判斷站點(diǎn)之間樣本構(gòu)成或掃描條件越相似是否會(huì)產(chǎn)生越相似的疾病差異圖研究為每對(duì)站點(diǎn)構(gòu)建了19項(xiàng)特征相似性指標(biāo)包括平均年齡及年齡方差、男性與女性人數(shù)、性別比例、病例數(shù)、對(duì)照數(shù)、總樣本量、病例–對(duì)照比例、藥物暴露、圖像質(zhì)量、發(fā)病年齡及其方差、病程及其方差、掃描儀品牌、掃描儀型號(hào)和體素大小再使用Mantel檢驗(yàn)關(guān)聯(lián)特征相似性矩陣與CSC矩陣。SBM結(jié)果中所有關(guān)聯(lián)的中位數(shù)為零Bonferroni校正后僅自閉癥出現(xiàn)女性人數(shù)與性別比例兩項(xiàng)顯著關(guān)聯(lián)而且方向是站點(diǎn)性別構(gòu)成越不相似CSC反而越高。由于只有3個(gè)自閉癥站點(diǎn)包含女性該結(jié)果極易受少數(shù)站點(diǎn)影響不能作為穩(wěn)定解釋。VBM中19項(xiàng)因素均未通過(guò)校正。因此年齡、樣本量、病例–對(duì)照比例、粗略藥物狀態(tài)、掃描儀參數(shù)和圖像質(zhì)量等站點(diǎn)級(jí)匯總差異不能系統(tǒng)解釋為什么精神疾病形態(tài)圖跨站點(diǎn)不一致。但這并不等于臨床異質(zhì)性或掃描差異完全沒(méi)有影響該分析只能使用站點(diǎn)平均值或總量無(wú)法檢驗(yàn)具體藥物類別和劑量、癥狀維度、共病、物質(zhì)使用、病程階段及個(gè)體層面的影像異質(zhì)性。更準(zhǔn)確的結(jié)論是低CSC不能被這些較粗粒度、容易獲得的站點(diǎn)特征簡(jiǎn)單“歸因掉”其背后更可能涉及診斷構(gòu)念內(nèi)部的真實(shí)生物異質(zhì)性和共同疾病信號(hào)較弱。圖3 SBM CSC與19項(xiàng)站點(diǎn)人口學(xué)、臨床、樣本及MRI特征相似性的關(guān)系擴(kuò)展圖 7 VBM中相同19項(xiàng)特征均未通過(guò)多重比較校正3.4 樣本量對(duì)CSC的影響納入的59個(gè)精神疾病站點(diǎn)具有典型的小樣本研究規(guī)?；颊呓M中位數(shù)為38人對(duì)照組為49人最小站點(diǎn)為每組21人最大約為115例患者和145名對(duì)照。研究將每種疾病的病例與對(duì)照分別匯總再按照預(yù)設(shè)樣本量反復(fù)抽取兩個(gè)年齡和性別匹配的“偽站點(diǎn)”每個(gè)樣本量重復(fù)100次并計(jì)算兩張差異圖的CSC。Bootstrap結(jié)果顯示樣本量增加對(duì)不同疾病并非同樣有效。阿爾茨海默病、精神分裂癥和分裂情感性障礙的CSC隨樣本量增加而明顯上升而自閉癥、抑郁和雙相障礙僅有邊際改善。最大可用偽站點(diǎn)樣本下阿爾茨海默病的平均r_boot,max為0.87精神分裂癥為0.73自閉癥僅0.20在各疾病都能達(dá)到的N100時(shí)阿爾茨海默病中位CSC約0.75精神分裂癥約0.36其余疾病均低于0.31。精神分裂癥在每組超過(guò)約150人后上升加快并在每組約200人時(shí)達(dá)到中位r≈0.5分裂情感性障礙呈相似趨勢(shì)但可用樣本更少。經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)自閉癥、抑郁和雙相障礙的大樣本范圍覆蓋有限因此研究又建立了簡(jiǎn)化信噪比模擬。模擬假設(shè)每名患者的腦圖由一個(gè)組內(nèi)共享疾病向量與個(gè)體差異/測(cè)量噪聲疊加構(gòu)成共同疾病表型的信噪比決定擴(kuò)大樣本的收益。當(dāng)信噪比很高時(shí)小樣本已經(jīng)可以穩(wěn)定恢復(fù)共同模式當(dāng)信噪比極低時(shí)即使樣本很大CSC仍然提高緩慢只有在中等信噪比條件下增加樣本最有效。例如在信噪比約0.2時(shí)每組樣本從10增加到250可使平均CSC從約0.2提高到約0.8。將模擬與經(jīng)驗(yàn)曲線對(duì)照自閉癥、抑郁和雙相障礙更接近低信噪比情形可能需要每組約1,000人的數(shù)量級(jí)才有機(jī)會(huì)獲得r0.5但這一數(shù)字只能作為量級(jí)提示不能當(dāng)作精確樣本量閾值。圖4傳達(dá)的核心不是所有研究只要擴(kuò)大樣本就一定能重復(fù)而是樣本量能否解決問(wèn)題取決于診斷組內(nèi)是否存在足夠強(qiáng)的共同形態(tài)學(xué)信號(hào)。精神分裂癥譜系可能具有較弱但可通過(guò)數(shù)百例樣本逐漸顯現(xiàn)的共同表型自閉癥、抑郁和雙相障礙則可能由于病因和臨床表型更異質(zhì)單純沿用當(dāng)前病例–對(duì)照平均差異框架即使增加到中等規(guī)模也難以獲得穩(wěn)定結(jié)果。擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖8顯示閾值化二值相關(guān)和復(fù)制率的樣本量效應(yīng)擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖9表明不同分區(qū)尺度下結(jié)論一致擴(kuò)展數(shù)據(jù)圖10則驗(yàn)證改變模擬樣本范圍、腦圖維度和重復(fù)站點(diǎn)數(shù)量并不改變平均趨勢(shì)。圖 4 Bootstrap經(jīng)驗(yàn)曲線與信噪比模擬擴(kuò)展圖 8 樣本量對(duì)閾值化統(tǒng)計(jì)圖二值相關(guān)和復(fù)制率的影響擴(kuò)展圖 9 不同腦區(qū)分區(qū)尺度下的樣本量一致性關(guān)系擴(kuò)展圖 10 不同樣本范圍、重復(fù)次數(shù)和模擬信噪比條件下的CSC結(jié)果總體而言結(jié)果構(gòu)成了一條較完整的證據(jù)鏈五類精神障礙的灰質(zhì)形態(tài)病例–對(duì)照差異圖在獨(dú)立站點(diǎn)間普遍缺乏穩(wěn)定空間模式這一結(jié)論同時(shí)存在于皮層厚度與灰質(zhì)體積、左右半球、連續(xù)統(tǒng)計(jì)圖與顯著性二值圖中閾值化、平滑、腦區(qū)分區(qū)、ComBat和額外協(xié)變量只能產(chǎn)生小幅變化站點(diǎn)級(jí)人口學(xué)與掃描特征也不能提供系統(tǒng)解釋擴(kuò)大樣本對(duì)精神分裂癥譜系較有幫助但對(duì)共同表型信號(hào)更弱、個(gè)體異質(zhì)性更高的疾病可能需要數(shù)量級(jí)更大的隊(duì)列以及超越傳統(tǒng)組平均比較的新分析框架。4.討論4.1傳統(tǒng)小樣本研究不會(huì)自然收斂討論部分首先想解決一個(gè)假設(shè)只要不斷積累設(shè)計(jì)良好的獨(dú)立研究最終就會(huì)形成共識(shí)性精神障礙腦表型。該研究顯示在當(dāng)前普遍采用的診斷分組、結(jié)構(gòu) MRI 指標(biāo)和每組不足 100 人的研究規(guī)模下站點(diǎn)間平均 CSC 從未超過(guò) 0.16。也就是說(shuō)問(wèn)題并不是研究數(shù)量還不夠而是每項(xiàng)研究估計(jì)的空間模式受到弱共同信號(hào)、個(gè)體異質(zhì)性和抽樣誤差支配繼續(xù)重復(fù)同樣規(guī)模和同樣設(shè)計(jì)很難依靠數(shù)量自然形成穩(wěn)定共識(shí)。4.2分析流程并非主要矛盾多團(tuán)隊(duì)分析同一數(shù)據(jù)時(shí)不同處理選擇確實(shí)會(huì)造成差異因此統(tǒng)一流程是必要的。但該研究在統(tǒng)一軟件和統(tǒng)計(jì)框架下仍觀察到低 CSC并且對(duì)閾值、平滑、分區(qū)、協(xié)調(diào)和協(xié)變量進(jìn)行了廣泛敏感性分析。結(jié)果說(shuō)明方法差異可能使現(xiàn)實(shí)文獻(xiàn)的一致性進(jìn)一步下降卻不是精神障礙低一致性的根本來(lái)源。換言之標(biāo)準(zhǔn)化流程可以減少一部分技術(shù)噪聲但不能創(chuàng)造一個(gè)在患者群體中本來(lái)就很弱或高度異質(zhì)的共同形態(tài)模式。4.3 精神分裂癥譜系存在較弱但可放大的共同表型精神分裂癥和分裂情感性障礙的 CSC 雖低卻高于其他精神障礙并隨樣本量出現(xiàn)明確上升。這說(shuō)明它們可能存在可識(shí)別的平均形態(tài)學(xué)表型只是效應(yīng)遠(yuǎn)弱于阿爾茨海默病。擴(kuò)大到每組約 200–400 人可以較明顯地抑制個(gè)體差異、站點(diǎn)差異和抽樣波動(dòng)。多中心聯(lián)盟和數(shù)據(jù)池化因此是最現(xiàn)實(shí)的路徑而不是要求每個(gè)單中心獨(dú)立完成數(shù)百例。同時(shí)精神分裂癥較高的共同信號(hào)也可能部分來(lái)自病例來(lái)源偏倚。三級(jí)醫(yī)療中心更容易納入病情較重、病程更長(zhǎng)或功能受損更明顯的患者使組間結(jié)構(gòu)效應(yīng)更強(qiáng)、更同質(zhì)。該研究無(wú)法完全區(qū)分較高 CSC 是疾病本身具有更穩(wěn)定的病理基礎(chǔ)還是樣本招募造成了更強(qiáng)的平均表型。4.4樣本量增加對(duì)自閉癥、抑郁和雙相障礙影響這三類疾病的經(jīng)驗(yàn) CSC 接近零樣本量曲線較平。有限數(shù)據(jù)不能證明增加樣本無(wú)效但提示共同診斷級(jí)信號(hào)相對(duì)于個(gè)體變異很弱。若患者內(nèi)部包含多個(gè)具有不同病因和不同腦區(qū)異常的亞群把所有人求平均會(huì)相互抵消即使大樣本最終能檢出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異這個(gè)平均差異也可能無(wú)法描述多數(shù)個(gè)體。因此未來(lái)方向不能只有做更大樣本。更關(guān)鍵的是提高表型信噪比即用遺傳亞型、癥狀維度、認(rèn)知表型、病程階段、治療反應(yīng)、RDoC 或 HiTOP 等框架形成更同質(zhì)的群體也可以使用無(wú)監(jiān)督聚類、規(guī)范模型、亞型與階段推斷、多變量或網(wǎng)絡(luò)方法直接刻畫個(gè)體偏離而不是只比較診斷組均值。DSM 診斷主要依據(jù)癥狀組合同一診斷可以由大量不同癥狀路徑滿足并存在高度共病。若一個(gè)診斷實(shí)際上包含多個(gè)病理機(jī)制就不應(yīng)期待它對(duì)應(yīng)一張唯一、穩(wěn)定的平均灰質(zhì)圖。該文獻(xiàn)把低 CSC 解釋為對(duì)現(xiàn)有診斷生物學(xué)有效性的一個(gè)警示影像研究可能需要從為現(xiàn)有標(biāo)簽尋找腦區(qū)轉(zhuǎn)向利用跨診斷維度和個(gè)體異常重新組織臨床表型。4.5 結(jié)構(gòu)MRI形態(tài)指標(biāo)可能缺乏機(jī)制特異性灰質(zhì)體積和皮層厚度是宏觀、間接指標(biāo)受到神經(jīng)元、膠質(zhì)、樹(shù)突、髓鞘、血管、細(xì)胞外空間和發(fā)育差異等多種因素共同影響。即使統(tǒng)計(jì)上存在組間差異也很難對(duì)應(yīng)單一病理機(jī)制。討論部分因此提出不同疾病可能需要不同成像模態(tài)例如精神病性障礙的 F-DOPA PET 能較穩(wěn)定地顯示紋狀體多巴胺異常抑郁中的某些功能 MRI 活動(dòng)指標(biāo)效應(yīng)可能強(qiáng)于皮層厚度。該研究建立的 CSC 框架可以用來(lái)比較不同模態(tài)究竟哪一種能形成更穩(wěn)定的疾病表型。4.6 結(jié)果與臨床含義低 CSC 說(shuō)明不同站點(diǎn)得到的診斷組平均空間圖不穩(wěn)定并不否定個(gè)體患者存在真實(shí)結(jié)構(gòu)異常也不否定某些大樣本薈萃分析能夠檢測(cè)到微弱平均效應(yīng)。它還不等同于 T1 MRI 測(cè)量本身測(cè)試—重測(cè)信度差同一人的皮層厚度可以相當(dāng)穩(wěn)定但不同患者的異常位置可能不同。更準(zhǔn)確的表述是當(dāng)前類別下的共同平均疾病地圖信噪比較低難以支撐小樣本研究間直接比較或臨床個(gè)體判斷。若一個(gè)形態(tài)學(xué)表型不能跨站點(diǎn)穩(wěn)定重復(fù)就很難直接用于診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、疾病監(jiān)測(cè)或靶點(diǎn)選擇。未來(lái)臨床標(biāo)志物開(kāi)發(fā)應(yīng)在獨(dú)立站點(diǎn)外部驗(yàn)證并明確區(qū)分組水平效應(yīng)與個(gè)體水平預(yù)測(cè)。對(duì)于神經(jīng)調(diào)控等治療研究直接把單個(gè)小樣本組間差異腦區(qū)作為刺激靶點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高更合理的做法是先識(shí)別生物學(xué)更同質(zhì)的亞組再驗(yàn)證其異常網(wǎng)絡(luò)或腦區(qū)是否可重復(fù)并與癥狀和治療反應(yīng)相關(guān)。5.研究局限性與未來(lái)方向該研究整合的是既有數(shù)據(jù)而非前瞻性統(tǒng)一采集隊(duì)列。不同站點(diǎn)的臨床評(píng)估、招募渠道、治療狀態(tài)和掃描協(xié)議仍然異質(zhì)統(tǒng)一流程和 ComBat 使結(jié)果接近一種樂(lè)觀上限現(xiàn)實(shí)文獻(xiàn)中的處理差異可能使可重復(fù)性更低。每組至少 20 人的站點(diǎn)門檻排除了更小、可能更不穩(wěn)定的研究也可能略微抬高 CSC。部分?jǐn)?shù)據(jù)集中同一批對(duì)照被用于多個(gè)診斷比較站點(diǎn)對(duì)之間也不是完全獨(dú)立雖然研究采用矩陣和置換框架處理推斷結(jié)果仍應(yīng)理解為跨數(shù)據(jù)生態(tài)的整體估計(jì)。臨床與掃描因素分析使用站點(diǎn)級(jí)匯總值無(wú)法充分評(píng)估具體藥物類別和劑量、癥狀維度、共病、物質(zhì)使用、社會(huì)經(jīng)濟(jì)背景、族群、病程階段及個(gè)體級(jí)交互作用。尤其自閉癥只有 5 個(gè)站點(diǎn)女性樣本極少自閉癥、抑郁和雙相障礙缺少每組超過(guò) 150–250 人的經(jīng)驗(yàn)偽站點(diǎn)因此“每組約千人”的估計(jì)主要來(lái)自簡(jiǎn)化模擬和外部大樣本參照不能作為固定樣本量標(biāo)準(zhǔn)。該研究只考察橫斷面 T1 MRI 的診斷組平均灰質(zhì)體積和皮層厚度不涉及白質(zhì)、擴(kuò)散、功能連接、代謝、神經(jīng)遞質(zhì)、縱向變化或治療反應(yīng)也沒(méi)有直接檢驗(yàn)個(gè)體分類、預(yù)后預(yù)測(cè)或規(guī)范偏離。CSC 衡量的是空間模式的一致性不等同于效應(yīng)大小、測(cè)試—重測(cè)信度或臨床效能。粗分區(qū)和平滑可能通過(guò)空間平均提高相關(guān)卻犧牲解剖精度閾值化圖在顯著位置很少時(shí)容易出現(xiàn)大量零值。阿爾茨海默病參照的年齡、病程同質(zhì)性和病理效應(yīng)強(qiáng)度也與精神障礙不同。未來(lái)研究應(yīng)優(yōu)先建設(shè)大型、開(kāi)放、可共享體素或頂點(diǎn)水平數(shù)據(jù)資源在多中心統(tǒng)一采集基礎(chǔ)上進(jìn)行獨(dú)立外部驗(yàn)證采用跨診斷且可協(xié)調(diào)的癥狀、認(rèn)知和功能量表按遺傳、病程、癥狀維度或治療反應(yīng)識(shí)別更同質(zhì)亞組使用規(guī)范模型、混合效應(yīng)模型、聚類、亞型—階段模型、多變量和網(wǎng)絡(luò)方法顯式描述個(gè)體異質(zhì)性比較結(jié)構(gòu) MRI、擴(kuò)散 MRI、靜息態(tài)或任務(wù) fMRI、PET、MRS 和多模態(tài)融合的跨站點(diǎn)穩(wěn)定性在縱向和干預(yù)隊(duì)列中驗(yàn)證候選表型是否真正反映疾病進(jìn)展和臨床改變。6 結(jié)論該研究表明五類精神障礙的患者—對(duì)照灰質(zhì)形態(tài)差異圖在典型單中心樣本規(guī)模下跨站點(diǎn)一致性很低明顯弱于阿爾茨海默病。低一致性不能主要?dú)w因于閾值、平滑、分區(qū)、ComBat、常見(jiàn)協(xié)變量或粗粒度站點(diǎn)特征。擴(kuò)大樣本對(duì)精神分裂癥譜系幫助明顯但對(duì)自閉癥、抑郁和雙相障礙可能需要數(shù)量級(jí)更大的隊(duì)列并同時(shí)重構(gòu)診斷分層和分析范式。該文獻(xiàn)真正推動(dòng)的不是“尋找下一個(gè)顯著腦區(qū)”而是要求精神影像學(xué)把可重復(fù)性、個(gè)體異質(zhì)性和獨(dú)立驗(yàn)證放在生物標(biāo)志物開(kāi)發(fā)的中心。精讀分享研究背景結(jié)構(gòu) MRI 研究長(zhǎng)期嘗試為精神分裂癥、自閉癥、抑郁和雙相障礙等診斷尋找穩(wěn)定灰質(zhì)表型但不同研究報(bào)告的腦區(qū)和方向常不一致。以往通常將這種不一致歸因于掃描儀、預(yù)處理、樣本構(gòu)成或小樣本卻缺少對(duì)整個(gè)疾病差異圖在不同站點(diǎn)之間到底有多像的直接量化。該文獻(xiàn)以阿爾茨海默病為陽(yáng)性參照系統(tǒng)檢驗(yàn)當(dāng)前精神障礙結(jié)構(gòu) MRI 研究是否能夠收斂到可靠形態(tài)學(xué)表型。研究目的量化五類精神障礙皮層厚度和灰質(zhì)體積患者—對(duì)照差異圖的跨站點(diǎn)一致性判斷低一致性是否由分析流程、人口學(xué)與臨床差異、掃描因素或樣本量造成估計(jì)不同疾病需要多大樣本才能達(dá)到中等一致性據(jù)此評(píng)價(jià)傳統(tǒng)小樣本患者—對(duì)照結(jié)構(gòu) MRI 范式作為生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)策略的可行性。研究方法該研究匯集 59 個(gè)精神疾病站點(diǎn)的 2,437 例患者和 2,065 名不重復(fù)健康對(duì)照并加入 7 個(gè)阿爾茨海默病站點(diǎn)。T1 MRI 分別采用 FreeSurfer SBM 和 CAT12 VBM 處理每個(gè)站點(diǎn)獨(dú)立建立患者—對(duì)照 GLM獲得全腦 z 圖或 t 圖。站點(diǎn)兩兩進(jìn)行 Pearson 空間相關(guān)形成 CSC 矩陣使用 eigenstrapping、BrainSMASH 和標(biāo)簽置換建立零模型。進(jìn)一步檢驗(yàn)顯著性閾值、復(fù)制率、平滑、腦區(qū)分區(qū)、ComBat、協(xié)變量、19 項(xiàng)站點(diǎn)特征并用偽站點(diǎn) bootstrap 和信噪比模擬評(píng)估樣本量效應(yīng)。研究結(jié)果阿爾茨海默病中位 CSC 為 0.54而精神分裂癥、分裂情感性障礙、自閉癥、抑郁和雙相障礙分別約為 0.16、0.15、0.04、0.01 和 0.06。右半球與 VBM 得到相同結(jié)論。閾值化后的一致性和復(fù)制率更低增加平滑或使用粗分區(qū)只能輕微提高數(shù)值ComBat、額外協(xié)變量和站點(diǎn)間年齡、性別、藥物、病程、掃描儀等差異總體無(wú)法解釋低 CSC。樣本量增加可使精神分裂癥在每組約 200 人時(shí)達(dá)到 r≈0.5并可能需要每組超過(guò) 400 人接近阿爾茨海默病水平自閉癥、抑郁和雙相障礙的共同信號(hào)更弱可能需要每組約千人的數(shù)量級(jí)。研究結(jié)論當(dāng)前廣泛使用的每組少于 100 人、基于傳統(tǒng)診斷的單中心結(jié)構(gòu) MRI 患者—對(duì)照研究難以通過(guò)不斷重復(fù)自然形成可靠的精神障礙形態(tài)學(xué)表型。大樣本是必要條件但不是充分條件還需要更同質(zhì)的疾病分層、跨診斷臨床表型、個(gè)體異質(zhì)性模型和更具機(jī)制特異性的成像模態(tài)。局限性和未來(lái)方向數(shù)據(jù)來(lái)自既有異質(zhì)隊(duì)列臨床信息多為站點(diǎn)級(jí)匯總無(wú)法充分控制具體藥物、癥狀和共病部分疾病站點(diǎn)數(shù)和大樣本范圍有限模擬過(guò)于簡(jiǎn)化只研究橫斷面 T1 形態(tài)學(xué)與組均值空間圖。未來(lái)應(yīng)采用前瞻性多中心統(tǒng)一采集、體素級(jí)開(kāi)放數(shù)據(jù)、獨(dú)立外部驗(yàn)證、跨診斷統(tǒng)一量表、規(guī)范模型和亞型分析并比較擴(kuò)散、功能、PET及多模態(tài)表型的跨站點(diǎn)穩(wěn)定性。解讀 | 李佳駿參考文獻(xiàn)Cao T, Pang JC, Gajwani M, et al. 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